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利用自制工具豬模型發現Cas9蛋白在體內基因編輯中的新安全隱患

該研究利用自制的工具豬模型證實，Cas9蛋白在豬體內單獨表達會導致體內細胞DNA雙鏈斷裂，引起基因組損傷，并且這種損傷程度與Cas9蛋白的表達時間和表達劑量呈正相關。此外，Cas9蛋白短期（2周）持續體內表達還可導致多器官轉錄組穩態改變，包括凋亡、細胞周期阻滯、DNA損傷修復等相關信號通路基因的激活。更為重要的是，隨著Cas9在豬體內長期表達（5個月到12個月），模型豬出現了生長遲緩和消化功能障礙等異常表型，全基因組測序分析顯示，長期表達Cas9蛋白的豬體內基因組突變數量顯著增加，并且腫瘤驅動基因突變數量同樣高于對照組，表明Cas9蛋白的長期表達不僅影響個體生長發育，還可能增加腫瘤發生的風險。該研究在大動物體內系統發現了Cas9蛋白的上述新安全風險，提示我們在應用CRISPR/Cas9基因編輯技術進行基因治療時，還需要充分考慮來源于Cas9蛋白本身潛在的安全隱患。相關成果于2024年7月19日發表在Signal Transduction and Targeted Therapy上。